研究人员通过绘制它们聚集在一起时形成的结构的最详细图谱，对癌症相关蛋白的两个关键复合物有了新的理解。

该研究表明，这两种蛋白质复合物通过一系列步骤在细胞中聚集在一起，这些步骤改变了它们各自的组成蛋白质的排列方式。

正是这种成分蛋白复合物构象的变化使它们能够与更多调节致癌过程的蛋白质相互作用。

发表在Nature Communications期刊上的对该系统的新见解将有助于指导其他研究人员在癌症药物发现方面的努力 - 包括研究人员旨在寻找方法的新兴前沿领域使用新疗法促进蛋白质降解。

抗癌药物的可能目标

在这项研究中，由伦敦癌症研究所和伦敦国王学院的研究人员领导的团队使用最先进的设备绘制了两种蛋白质复合物之间形成的组装结构图 - 称为 Cullin-RING E3连接酶 2 (CRL2) 和 COP9 信号体 (CSN)。

在细胞中，CSN 结合并使 CLR2 失活，进而导致称为 HIF-1 α 的第三种复合物的激活，从而使肿瘤更有效地生长。研究人员拼凑了一个详细的“逐步”系统，解释了该系统的机制，它最终会导致癌症。

除了对这些蛋白质在细胞中的作用以及它们在癌症中所起的作用提供新的启示外，该研究还与目前正在研究 CRL2 作为抗癌药物可能靶标的研究人员直接相关。

该复合物已被提议作为两种小分子药物的靶标，它可以“锁定”蛋白质以改变其功能，以及一种令人兴奋的新型药物 PROTACs，旨在通过招募 E3 连接酶来降解肿瘤驱动蛋白像 CRL2。

该研究的主要发现之一是阐明了 CL2 复合物的激活亚基 NEDD8 的作用，揭示了 CL2 形式的存在，即使没有它似乎也具有生物学作用。

重要的是，科学家们还将低温电子显微镜(cryo-EM) 和两种不同类型的质谱仪结合在一起进行了他们的发现。他们的研究为其他研究人员提供了一个模板，可以将这些不同的技术结合起来，比以前更有效地了解蛋白质的结构和功能。